Bakterienfresser
Helfer im Kampf gegen die Antibiotikaresistenz
von Charlotte Brives
Bakteriophagen sind Viren, die nur Bakterien infizieren. Zum ersten Mal erwähnt wurden sie 1917 in einer kurzen Mitteilung, die der frankokanadische Biologe Félix d’Hérelle in den Comptes rendus de l’Académie des sciences veröffentlichte, dem wichtigsten Publikationsorgan der französischen Akademie der Wissenschaften. D’Hérelle hatte einen „lebendigen Keim“ entdeckt, der bakterielle Zellen zerstören kann. Der Beweis, dass es sich bei den Bakteriophagen – kurz: Phagen – tatsächlich um Viren handelt, konnte aber erst 1941 per Elektronenmikroskop erbracht werden.
In den 1920er Jahren starteten verschiedene Länder erste klinische Versuche mit Phagen: in Brasilien gegen die Ruhr, in Ägypten gegen die Pest, in Indien gegen die Cholera. Ab den 1930er Jahren kamen erste Rezepturen in Frankreich, Großbritannien, Deutschland und den USA auf den Markt. Doch schon in den 1940er Jahren ließ deren Anwendung nach.
Die zahlreichen Kontroversen über die Eigenschaften der Phagen und deren Wirkungsweise standen einer Standardisierung der Therapie im Weg. Zudem war gerade ein neues, sehr wirksames Mittel aufgetaucht: Das Antibiotikum Penicillin stellte die damals noch mühsam herzustellenden Phagen-Präparate in den Schatten.
Mit atemberaubender Geschwindigkeit setzten sich die Antibiotika durch, nachdem der britische Arzt Alexander Fleming 1929 durch einen Zufall entdeckt hatte, dass der Schimmelpilz Penicillium das Wachstum von Bakterienkulturen hemmt. Bereits 1944 konnte die gesamte US-Armee mit Penicillin versorgt werden; ein Jahr später wurde das Medikament auch der Zivilbevölkerung zugänglich gemacht.
In der Folge kam es zu einem drastischen Rückgang der Sterblichkeit durch Blutvergiftung, Lungenentzündung und andere bakterielle Infektionen. Auch die angeborene Syphilis konnte nun erstmals erfolgreich behandelt werden. Das Penicillin eröffnete die Epoche der Wundermittel – und ihrer breiten Vermarktung.
Bei der Markteinführung des neuen Antibiotikums Terramycin setzte der US-Pharmakonzern Pfizer auf Vertreter und auf Reklame in medizinischen Zeitschriften. Zwischen 1950 und 1956 stieg der Verbrauch in den USA von 139,8 auf 645,2 Tonnen, Antibiotika waren fortan die am meisten verschriebenen Medikamente. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration (FDA) verlangte zwar ab 1962 von den Herstellern einen Wirkungsnachweis, bevor sie ein neues Medikament zuließ, doch diese Einschränkung wirkte sich nicht negativ auf die Anzahl der Verschreibungen aus.
In den USA und anderen Ländern wurden in der Humanmedizin, aber auch in der industriellen Tierhaltung immer mehr Antibiotika verschrieben. Bald dienten die neuen Wirkstoffe nicht nur der Bekämpfung von Krankheiten. Ab Mitte der 1950er Jahre wurden sie in
der Agrarindustrie auch als Wachstumsförderer eingesetzt. Die vielfältigen Anwendungsmöglichkeiten trugen wesentlich zur Intensivierung der kapitalistischen Ausbeutung anderer Lebewesen in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts bei.
Schon Ende der 1960er Jahre wurde in Großbritannien der Einsatz therapeutischer Antibiotika zur Wachstums- und Leistungsförderung in der Viehzucht verboten. Mehrere Studien hatten nachgewiesen, dass Antibiotikaresistenzen nicht nur durch Mutationen und punktuelle Anpassungen entstehen, die anschließend von Generation zu Generation weitergegeben werden, sondern auch durch einen „horizontalen Gentransfer“, also einen großflächigen Austausch von Erbmaterial zwischen Bakterien.
Offensichtlich wurden zahlreiche Resistenzen zwischen verschiedenen Bakterienstämmen, aber auch zwischen deren Wirten weitergegeben. In den Ställen sprangen resistente Erreger vom Vieh auf die Arbeitskräfte und Tierärzt:innen über und verbreiteten sich in deren familiären Umfeld.
In den USA wurde der Antibiotika-Einsatz in der Landwirtschaft erst im Dezember 2013 eingeschränkt, nachdem Sally Davies, die Chefberaterin des britischen Gesundheitsministeriums, die multiresistenten Keime in einem Bericht als „tickende Zeitbombe“ bezeichnet hatte.1 Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) sorgte sich 2014, bald werde „ein postantibiotisches Zeitalter“2 anbrechen.
Routineoperationen, Transplantationen und Chemotherapien könnten künftig mit einem größeren Risiko verbunden sein, wenn die Behandlung gängiger Begleitinfektionen nicht mehr anschlage. Mittlerweile sterben jedes Jahr schätzungsweise 1 Million Menschen infolge einer nicht behandelbaren bakteriellen Infektion.3
Zwar mehren sich die Appelle, massiv in die Forschung für neue Antibiotika zu investieren. Doch das wird nicht reichen. Es muss sich auch die Herstellung und Anwendung der Medikamente ändern. Aufrufe aus der Politik zu einem „maßvollen Einsatz“ zielen lediglich auf individuelle Verhaltensänderungen ab, aber nicht auf die großen Pharmakonzerne. Allmählich wird klar, dass es dringend alternative Therapieformen braucht.
Inzwischen sind Antibiotikaresistenzen als bedeutendes Gesundheitsrisiko allgemein anerkannt, weshalb man sich in Frankreich, Belgien, der Schweiz und Deutschland (siehe den nebenstehenden Kasten) wieder der Phagentherapie zuwendet. Hierbei werden einzelne oder mehrere bakteriophage Viren (wörtlich übersetzt: Bakterienfresser) an die Krankheitserreger angedockt. Eine einfache und elegante Lösung, denn die Phagen nutzen Bakterien als Wirte. Deshalb gibt es übrigens überall, wo Bakterien vorkommen, auch reichlich Bakteriophagen. Ein Tropfen Meerwasser enthält bis zu 50 Millionen Phagen.
Therapietourismus nach Georgien
Der Grund für das seit circa 15 Jahren neu erwachte Interesse an dieser Therapieform ist, dass sie besonders zielgerichtet anwendbar ist. Die angepassten „Fresser“ vernichten ausschließlich die Bakterien, die für die Infektion verantwortlich sind, und lassen die „guten“ Bakterien, die etwa für eine gesunde Darmflora wichtig sind, in Ruhe. Das ganze Ökosystem wird geschont, so dass das Resistenzrisiko automatisch sinkt.
Während die Phagentherapie in Westeuropa und Nordamerika weitgehend verschwunden war, wurde sie in Osteuropa weiter praktiziert, vor allem in Georgien, Russland und Polen. Das hatte aber nicht nur mit der Isolation der Forschenden im Kalten Krieg zu tun. In der Sowjetunion wurden schon während des Zweiten Weltkriegs weitere Fortschritte erzielt.
So wurden mit Phagenrezepturen erfolgreich Ruhr und Wundbrand behandelt. Hilfreich dabei war die ökologische Schule der Mikrobiologie, die in der Zwischenkriegszeit in der Sowjetunion tonangebend war; und die spezielle Organisation der Forschungsinstitute, in denen Wissenschaft, klinische Versuche und die Herstellung von Therapeutika kombiniert wurden.
Das 1935 gegründete Georgi-Eliava-Institut in Tbilissi arbeitet immer noch nach diesem Modell. Jedes Jahr lassen sich hier zahlreiche Patient:innen aus Westeuropa behandeln, weil in ihren Ländern die Phagentherapie noch nicht zugelassen und unüblich ist. In Frankreich wurden sogar eigens Vereine gegründet, die Menschen beraten, die sich für eine Behandlung in Georgien interessieren. Sie empfehlen Kliniken, vermitteln Übersetzer:innen und informieren über den neuesten Forschungsstand.
Nachdem die Phagentherapie Ende der 1970er Jahre im Westen von der Bildfläche verschwunden war, tauchte sie erst 2011 in europäischen und US-amerikanischen Arzneimittelgesetzen wieder auf. Phagen werden hier als Medikamente eingestuft und müssen daher bestimmte Normen und Standards erfüllen. Zahlreiche Fachleute fordern dagegen eine eigene und vor allem flexiblere Regelung für Phagentherapien, die regelmäßig neu angepasst werden müssen.
Kritiker bemängeln, dass die geltenden Regeln sich vor allem an der Antibiotikatherapie orientieren, also am Breitbandeffekt chemischer Moleküle. Damit werde der gezielten Einsatz der Bakterienfresser unmöglich gemacht. Zudem könnten die verschiedenen Vorschriften wie etwa das Qualitätsmanagement gemäß der geltenden „Guten Herstellungspraxis“ (GMP) nur von etablierten Pharmaherstellern eingehalten werden.
Während in Frankreich staatliche Labore und Krankenhäuser bereits mit Erfolg Phagentherapien entwickeln und anwenden, bedeutet deren Klassifizierung als Arzneimittel, dass nur noch die Pharmaindustrie als Hersteller infrage kommt. Nach aktuellem Stand lässt sich auch noch nicht sagen, ob sich langwierige und kostspielige klinische Versuche finanziell lohnen werden, weil eine Patentierung sehr anspruchsvoll ist. Solange „Big Pharma“ nicht involviert ist, besteht jedoch die Möglichkeit, marktunabhängige Behandlungsstrategien mit Phagen zu erproben.
Im Brüsseler Militärkrankenhaus Königin-Astrid wurden beispielsweise Eigenherstellungen erprobt – das sind laut der europäischen Richtlinie 2001/83/EG vom 6. November 2001 „Arzneimittel, die in einer Apotheke nach ärztlicher Verschreibung für einen bestimmten Patienten zubereitet werden“. Für solche Rezepturen kann man zugelassene, aber auch „nicht zugelassene“ Wirkstoffe verwenden, deren biologische Qualität von einem unabhängigen, privaten oder staatlichen Labor zertifiziert wurde. In Anbetracht ihrer großen Variationsbreite entschied der belgische Staat, Phagen als „nicht zugelassene Wirkstoffe“ zu klassifizieren, und übernahm auch gleich die Therapiekosten.
In Frankreich unternahm das Universitätskrankenhaus von Lyon einen neuen Anlauf zur Phagentherapie. Bis Mai 2022 wurden dort bereits 38 Patient:innen behandelt, hauptsächlich wegen Knochen- und Gelenkinfektionen, aber auch wegen Endokarditis und Lungenentzündung. Dafür nutzte man Phagen, die von dem genannten belgischen Team und einem französischen Start-up hergestellt wurden. Seitdem steigt die Zahl der Anfragen und Patient:innen, die für diese Therapie infrage kommen, kontinuierlich an.
Nach den ersten Erfahrungen arbeitet das Team aus Lyon nun daran, eigene Therapien zu entwickeln. Solange es keine marktfähigen Rezepturen gibt, können die Behandelnden öffentliche Sammlungen nutzen und die dort erhältlichen Viren für ihre Rezepturen nutzen. Doch die Krankenhausapotheken haben nicht den Status pharmazeutischer Unternehmen. Die Verantwortung für die Behandlung der erkrankten Person liegt dann bei der verschreibenden Ärztin und dem behandelnden Apotheker.
Doch auch in diesen Fällen sind die Behandelnden verpflichtet, am Markt erhältliche Medikamente zu nutzen, sobald diese zur Verfügung stehen. Die französische Arzneimittelverordnung stellt klar, dass eine „Eigenherstellung im Krankenhaus“ nur möglich ist, wenn es kein verfügbares pharmazeutisch hergestelltes Arzneimittel gibt.
Man kann jedoch darauf wetten, dass im Laufe der Zeit aufgrund der wachsenden Bedeutung von Antibiotikaresistenzen kleine Start-ups und/oder große Pharmalabore Standardcocktails entwickeln und vermarkten werden, die dann in großen Mengen produziert und konsumiert werden können, ohne dass man deren Umweltauswirkungen vorhersehen oder den Verkaufspreis beeinflussen könnte.
Die staatlich geförderte Forschung würde auch in dieser Geschichte wieder einmal die Rolle spielen, die ihr seit Jahrzehnten zufällt: Sie übernimmt die Kosten der Forschung und erledigt den Großteil der Arbeit, deren Ergebnisse bestenfalls in Public-private-Partnerships geteilt werden – oder die sich die Industrie einfach aneignet.
Aus dem Französischen von Sabine Jainski
Charlotte Brives ist Anthropologin und Mitarbeiterin am französischen Forschungszentrum CNRS. Der Text ist ein Auszug aus ihrem neuen Buch: „Face à l’antibiorésistance. Une écologie politique des microbes (Gegen die Antibiotika-Resistenz. Eine politische Ökologie der Mikroben), Paris (Éditions Amsterdam) 2022.
Wer forscht wo?
Patient:innen, die an einer schwer behandelbaren chronischen Infektion erkranken, haben meist einen hohen Leidensdruck. Auf der Suche nach therapeutischen Möglichkeiten stoßen sie häufig auf Berichte über die Bakteriophagentherapie. Jedoch: Auch in Deutschland sind Bakteriophagen nicht als Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen zugelassen. Zudem ist deren Anwendung hierzulande unter Ärzten weitgehend unbekannt; einige wenige verwenden Phagen – meist nach Kontakt mit georgischen Ärzt:innen – aber schon seit vielen Jahren in Eigeninitiative. Trotz fehlender Zulassung dürfte eigentlich jeder Arzt unter bestimmten Voraussetzungen Phagen anwenden.
Den bisherigen Einzelaktivitäten mangelt es allerdings an wissenschaftlicher Systematik, die eine Grundvoraussetzung ist für die regelkonforme Anwendung oder Zulassung nach dem Arzneimittelrecht. Das in den letzten Jahren aufgrund der Antibiotikakrise stark gewachsene Interesse auch seitens der Politik mündete in viele (teils öffentlich geförderte) Forschungsprojekte. Eine ausführliche tabellarische Übersicht wissenschaftlicher Arbeitsgruppen und Forschungsaktivitäten – unter anderem im veterinär- und humanmedizinischen Bereich – ist auf den (nicht mehr aktiv gepflegten) Seiten des nationalen Phagenforums der Universität Hohenheim hinterlegt.
Anwendungsgebiete, Wege und Ziele der aufgeführten Projekte sind breit gefächert: Im Verbundprojekt Phage4Cure etwa entwickeln vier Projektpartner1 seit Ende 2017 einen inhalierbaren Wirkstoff, der nach aufwendiger Herstellung und Prüfung in klinischen Studien Patient:innen verabreicht werden soll, die chronisch mit dem häufig antibiotikaresistenten Problemkeim Pseudomonas aeruginosa infiziert sind. Angestrebt ist die arzneimittelrechtliche Zulassung; außerdem soll eine anpassbare Plattform zur Herstellung verschiedener Phagenpräparate entstehen.
Das Mitte 2018 initiierte Projekt Phagoflow am Bundeswehrkrankenhaus Berlin möchte in der Krankenhausapotheke hergestellte, patientenspezifische Phagenpräparate testen und etablieren. Und das 2017 gegründete österreichische Unternehmen Phagomed, das Ende 2021 von dem bekannt gewordenen Mainzer Unternehmen Biontech aufgekauft wurde, konzentriert sich auf die Bekämpfung biofilmassoziierter bakterieller Infektionen mittels Phagen und Phagenlysinen.
An der Medizinischen Hochschule Hannover wurde ein Nationales Zentrum für Phagentherapie ins Leben gerufen, angesiedelt an der Klinik für Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie. Und am Uniklinikum Balgrist (Zürich) wird an urologischen Einsatzmöglichkeiten geforscht. ⇥Markus Uhle
Markus Uhle ist Arzt und war zeitweise an dem Projekt Phage4Cure beteiligt.
